Foi um escritor argentino. A obra de Manuel Puig distingue-se pela experimentação.
Em 1946 mudou-se para Buenos Aires. Começou então sua fascinação pelo cinema, assistindo regularmente às "matinées" de cinema aos domingos.
Em 1950 começou a estudar arquitetura e, em 1951, trocou de curso para filosofia. Em 1956 fez cursos no Centro Sperimentale di Cinematografia, em Roma. Depois, morou em Londres e Estocolmo, dando aulas de italiano e espanhol enquanto começava a escrever seus roteiros para o cinema.
Entre 1961 e 1962 trabalhou como assistente de direção em filmes na Argentina e na Itália. Em 1965 transfere-se para Nova York, onde começou a escrever seu primeiro romance - A traição de Rita Hayworth - que ficou aguardando publicação durante 3 anos, depois de vencer o Concurso Biblioteca Breve, da editora Seix Barral e de ser considerado o Melhor Romance de 1968-1969, pelo jornal francês Le Monde. A história, ambientada na cidade fictícia de Coronel Vallejos (em clara alusão a sua cidade natal, General Villegas), já esboça as características básicas de sua obra - associação de ideias, montagens, deslocamentos e emprego de estereótipos de gêneros considerados "menores": fotonovelas, radioteatro, folhetins.
Em 1973 publicou The Buenos Aires Affair. Além de ter o romance censurado pelo governo argentino, Puig passou a receber ameaças telefônicas do grupo parapolicial conhecido como Triple A. Na sequência, decide mudar-se para o México, onde termina El beso de la mujer araña em 1976. O romance narra a história de dois prisioneiros, que compartilham a cela de uma prisão situada em algum país da América Latina. Um deles, Valentín Arregui é um militante político; o outro, Luís Molina, é um homossexual condenado por corrupção de menores. Valentín e Molina travam uma relação complexa, que se desenvolve dentro de uma atmosfera onírica, alimentada pelo cinema noir dos anos 1940.
Em 1981 Puig transfere-se para o Rio de Janeiro e adapta El beso de la mujer araña para o cinema. É principalmente graças ao filme brasileiro O Beijo da Mulher-Aranha (1985), dirigido por Héctor Babenco, que a obra do escritor ganhará notoriedade mundial. No filme, Sônia Braga faz o papel da Mulher Aranha; Valentín será interpretado por Raul Julia, e William Hurt será Molina, em atuação magistral, que lhe renderá o Oscar de melhor ator, em 1985. O livro será igualmente adaptado para o teatro musical, e o próprio Puig adaptou-o também para o teatro.
Na mesma época, escreveu, em língua portuguesa, o musical Gardel, uma lembrança .
En 1988 publicou seu último romance, Cae la noche tropical. Um ano depois, deixou o Brasil para voltar ao México, estabelecendo-se com sua mãe em Cuernavaca. Começou a escrever a novela Humedad relativa: 95%, mas não chega a concluí-la.3 Estava cuidando da reforma da casa, quando teve uma crise de vesícula. Foi operado de emergência e faleceu, no dia seguinte ao da cirurgia.