A trama de Olho no Olho tem início em Roma, quando Armando (Stênio Garcia) revela em confissão ao padre Guido Bellini (Tony Ramos) que é procurado por uma organização criminosa liderada por um jovem com poderes paranormais. Algum tempo depois, Guido descobre que Armando morrera e, culpado por não ter tentado impedir o assassinato daquele homem, decide largar a batina e voltar para o Brasil. Na cidade de São Paulo, Guido passa a se dedicar ao estudo da paranormalidade no intuito de combater a organização liderada por César Zapata (Reginaldo Faria) e seu filho Fred (Nico Puig), o jovem poderoso a quem Armando se referira. Para enfrentar os Zapata, Guido conta com a ajuda do também paranormal Alef (Felipe Folgosi), um jovem que ainda não tem pleno domínio de seus poderes.
- Paralelamente ao combate à organização criminosa, Guido vive um romance com Débora (Natália do Vale), mãe de Alef. Seu principal oponente, César, também gosta de Débora e faz de tudo para afastá-la de Guido. Ele arma uma verdadeira guerra contra o ex-padre, usando os poderes malignos de Fred.