Com quinze anos ganhou a sua primeira guitarra. Decidiu que o que queria era ser guitarrista, e não passar os seus dias na escola. Aos dezesseis, formou o primeiro grupo, The Kids, que depois mudou de nome para Six Gun Method.
Logo que chegou a Los Angeles, em 1983, casou com a maquiadora Lori Anne Allison, porém o casamento durou apenas dois anos. Foi Lori quem o apresentou a Nicolas Cage, que lhe conseguiu testes para o seu primeiro filme, A Hora do Pesadelo. Nicolas virou um grande amigo. Na lista dos amigos de Depp, além de Cage, estão Leonardo DiCaprio, Tim Burton, Helena Bonham Carter, Marlon Brando, Christina Ricci, Al Pacino e Sean Penn.
Em 1990, John conheceu o diretor Tim Burton na O.S.S. (Ow Shit Studios), diretor esse com quem faria uma parceria duradoura - e estrelou Edward Mãos de Tesoura. O filme provou o talento de Johnny, que passou a ser visto não como apenas mais um rosto bonito, mas sim um ator de verdade. O protagonista deste mesmo filme, é o seu personagem preferido dentre dos que interpretou, John diz que se identificou bastante com este personagem. Foi também neste filme que contracenou com Winona Ryder e começaram a namorar. Entre outros filmes com o diretor Tim Burton estão Ed Wood, A Lenda do Cavaleiro sem Cabeça, a refilmagem de A Fantástica Fábrica de Chocolate, a animação A Noiva-Cadáver, e Sweeney Todd o Barbeiro Demoníaco da Rua Fleet, Alice in Wonderland (2010).