Depois de conseguir escapar do inferno de Sona, os irmãos Michael Scofield (Wentworth Miller) e Lincoln Burrows (Dominic Purcell) estão decididos a buscar justiça contra a Companhia, o grupo obscuro responsável por arruinar suas vidas e matar o amor de Michael, a Dra. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies). Durante a busca por vingança, a vida de Michael dá um giro ao descobrir que Sara está viva. Eles sabem que a única maneira de ficarem verdadeiramente livres é encontrá-la e derrotar a Companhia. Com a ajuda de um agente do governo formam uma aliança, junto com outros nomes conhecidos como Mahone (William Fichtner), Sucre (Amaury Nolasco) e Bellick (Wade Williams), que lhes ajudarão nessa missão aparentemente impossível. Para azar dos irmão, ele também terão que suportar a presença de T-Bag (Robert Knepper), que possui uma pista chave que lhes ajudará a superar esse desafio.