Ernest Frederick McIntyre Bickel, começou a trabalhar como figurante de filmes em Nova Iorque, enquanto adotou uma forma abreviada do nome de solteira de sua mãe: Marcher. Estreou na Broadway em 1926 e, ao final da década de 1920, assinou um contrato como ator com a Paramount Pictures.

March ganhou uma indicação para o Oscar de 1930, por sua atuação em ''The Royal Family of Broadway'', no qual fez um papel baseado em John Barrymore e aí recebeu sua primeira indicação ao Oscar de Melhor Ator. Ganhou a estatueta de melhor ator em 1932 por ''O Médico e o Monstro/Dr. Jekyll and Mr. Hyde'', e novamente em 1946 por ''Os Melhores Anos de Nossa Vida/The Best Years of Our Lives''. Na cerimônia de entrega dos prêmios de 1954, March foi o anfitrião, durante o 26ª Óscar. Recebeu mais duas indicações de Melhor Ator, pelos filmes ''Nasce uma Estrela/A Star Is Born (1937), e ''A Morte do Caixeiro Viajante/Death of a Salesman'' (1951).

Foi um dos poucos atores que resistiram em assinar contratos de longo prazo com os estúdios, o que lhe permitiu trabalhar independentemente e escolher os papéis que lhe eram oferecidos, ao tempo em que evitava a imposição deles. Ao tempo em que atuava no cinema manteve também sua carreira na Broadway, e sua produção de filmes não foi tão prolífica quanto a de outros atores.

Entretanto, March ganhou duas vezes o Prêmio Tony de Melhor Ator: em 1947, na peça ''Years Ago'', escrita por Ruth Gordon; e em 1957, pela produção da Broadway de Eugene O'Neill - ''Long Day's Journey Into Night''.

Amigo do dramaturgo Arthur Miller, ele foi o favorito do escritor para estrelar "Willy Loman", personagem principal de Death of a Salesman (A Morte do Caixeiro-Viajante), vencedora do Prêmio Pulitzer de 1949. O diretor Elia Kazan, porém, preferiu lançar Lee J. Cobb como Willy Loman, e Arthur Kennedy no papel do filho Biff Loman. March veio depois a estrelar o papel na versão cinematográfica de 1951 da Columbia Pictures, dirigida por Laslo Benedek.

Talvez o maior papel de sua vida madura tenha ocorrido em ''O Vento Será Tua Herança/Inherit the Wind (1960), em que atuou ao lado de Spencer Tracy, que apesar dos elogios e o prêmio no Festival de Berlin de Melhor Ator, não recebeu uma indicação ao Oscar de Melhor Ator.

Quando submeteu-se a uma cirurgia para câncer na próstata, em 1972, parecia que sua carreira havia se encerrado, mas conseguiu ainda um grande desempenho em ''The Iceman Cometh'', como um complicado barman irlandês, chamado Harry Hope. Ironicamente o filme foi co-estrelado por Robert Ryan, que estava entrando na fase terminal de um câncer de pulmão - sendo esta a última obra dos dois atores.

Fredric March morreu em Los Angeles, California, na idade de 77 anos, de câncer. Foi casado com a atriz Florence Eldridge, desde 1927 até sua morte. Tiveram 2 filhos, adotados.

Durante sua vida, junto à esposa, eram filiados ao Partido Democrático e foram defensores das políticas liberais. Seu apoio ao lado Republicano durante a Guerra Civil Espanhola (Segunda República Espanhola) é algo controverso.

March tem uma estrela na Calçada da Fama de Hollywood, no número 1616 da Vine Street.