Antes de se tornar atriz, Parsons se formou em Direito no Connecticut College em 1949 e em vez de exercer a profissão foi ser cantora de uma banda durante a década de 50. Mudando-se para Nova York, começou a trabalhar como escritora, produtora e comentarista do The Today Show, programa de sucesso na tv americana da época.
No começo dos anos 60 ela passou a se dedicar profissionalmente e integralmente à carreira de atriz, demonstrando grande talento primeiramente nos palcos, que nunca mais abandonou, sendo indicada quatro vezes para o prêmio Tony entre 1968 e 2002. Mas foi no cinema que Estelle chegou à fama internacional como Blanche Barrow, a histérica integrante da quadrilha de Bonnie Parker e Clyde Barrow, no aclamado Bonnie & Clyde:Uma Rajada de Balas, filme divisor de águas e inovador da linguagem cinematográfica de Hollywood e que lhe rendeu o Oscar de melhor atriz coadjuvante de 1968. No ano seguinte ela foi novamente indicada ao Oscar de coadjuvante por Rachel, Rachel , filme de Paul Newman com Joanne Woodward no papel principal.
Além do trabalho no cinema e no teatro, nos últimos anos Estelle tem se dedicado também à televisão, onde participou e participa das populares séries de TV Roseanne, com a atriz Roseanne Barr, Frasier e Law & Order: Special Victims Unit.

Filhos: Martha Gehman, Abraham Parsons Zimroth, Abbie Gehman
Cônjuge: Richard Gehman (de 1953 a 1958)