Frank Pesce era um ator que teve uma carreira de sucesso em Hollywood. Iniciou sua carreira atuando em vários filmes, como o filme de ação de Jack Palance "One Man Jury" (1978), o filme de crime "Fingers" (1978) com Harvey Keitel e "Paradise Alley" (1978) com Sylvester Stallone. Ele também apareceu na comédia "Tilt" (1979) com Brooke Shields, no drama "American Gigolo" (1980) com Richard Gere e no filme de ação de Jan-Michael Vincent "Defiance" (1980). Ele trabalhou no cinema ao longo dos anos 80, estrelando o thriller "Cameron's Closet" (1989) com Cotter Smith, "Hit List" (1989) e o filme de ação "Lock Up" (1989) com Sylvester Stallone. Ele interpretou papéis em "Ice" (1994) com Traci Lords, a sequência de romance de India Allen "Seduce Me: Pamela Principle 2" (1994) e a comédia de Nicolas Cage "Trapped in Paradise" (1994). Ele também apareceu na comédia de Pruitt Taylor-Vince "Cottonwood" (1996) e no drama criminal "Donnie Brasco" (1997) com Al Pacino. Mais recentemente, Pesce atuou em "Creed" (2015).

Frequentemente escalado para os filmes dos diretores George Gallo e James Toback.

A história de sua experiência na Loteria Estadual de NY foi dramatizada no filme de 1991, Virado pra Lua (1991). Pesce esteve envolvido no filme, além de estrelar o irmão de Frank, Vito. Embora o filme mostre que ganhou na loteria, ele foi o finalista do jackpot, mas não ganhou.
Trabalhou frequentemente para o diretor William Lustig, um bom amigo.
Frequentemente escalado em filmes de Eddie Murphy, que vão de Beverly Hills Cop a Tower Heist.