É uma atriz e líder sindical americana que atuou como vice-presidente de atores/artistas da SAG-AFTRA de 2015 a 2019. Filha da atriz Bibi Besch, Mathis fez sua estreia no cinema em Pump Up the Volume (1990), e mais tarde coestrelou ou apareceu em filmes como FernGully: The Last Rainforest (1992), Super Mario Bros. (1993), The Thing Called Love (1993), Little Women (1994), The American President (1995), Jack and Sarah (1995), Broken Arrow (1996), American Psycho (2000), The Punisher (2004) e Atlas Shrugged: Part II (2012). Ela recentemente teve papéis recorrentes em The Strain como a vereadora da cidade de Nova York Justine Feraldo, e em Billions como a diretora de operações da Taylor Mason Capital, Sara Hammon.

Início da vida
Mathis nasceu em Williamsburg, Brooklyn, Nova York, filha de Donald Mathis e da atriz austríaca Bibi Besch. Seus pais se divorciaram quando ela tinha dois anos de idade, e Mathis foi criada por sua mãe. Ela se mudou com sua mãe para Los Angeles, Califórnia, aos cinco anos de idade.

Besch tentou desencorajar Mathis de seguir carreira como atriz, mas crescendo em locações, em teatros e em aulas de atuação, Mathis sabia que queria atuar. Ela decidiu se tornar atriz aos doze anos.

Carreira
Mathis começou a atuar profissionalmente aos 16 anos. Seu primeiro trabalho foi um comercial para " Always Slender Pads - Just for Teens". Ela coestrelou a série de televisão Aaron's Way e Knightwatch de 1988 a 1989. Seu primeiro papel principal em um longa-metragem foi o de Nora em Pump Up the Volume (1990), ao lado de Christian Slater, com quem ela namorou brevemente na época. Mathis tingiu seu cabelo loiro natural de preto para o papel em um esforço para mudar sua imagem de doce e inocente para obstinada.

Mathis apareceu nos filmes de televisão Extreme Close-up, 83 Hours 'til Dawn e To My Daughter em 1990. Mathis e Slater tiveram papéis de voz no filme de animação FernGully: The Last Rainforest (1992). Em seguida, ela apareceu na comédia This Is My Life (1992), escrita e dirigida por Nora Ephron, interpretando uma adolescente insegura. Mathis apareceu na peça Fortinbras na cidade de Nova York em outubro de 1992. Super Mario Bros. (1993), no qual ela interpretou a Princesa Daisy do popular videogame da Nintendo, foi um fracasso de bilheteria, mas ganhou seguidores cult desde seu lançamento.

Mathis co-estrelou com River Phoenix em The Thing Called Love (1993). Ela apareceu na adaptação cinematográfica de 1994 de Little Women, e em How to Make an American Quilt (1995), ambos estrelados por Winona Ryder. Ela então apareceu em The American President (1995), interpretando a assistente do presidente dos Estados Unidos . Mathis co-estrelou com Christian Slater novamente, junto com John Travolta, em Broken Arrow (1996) de John Woo. Ela tirou um pouco mais de um ano de folga da atuação depois que sua mãe morreu em 1996 de câncer de mama.

Mathis mais tarde apareceu em American Psycho (2000), uma adaptação cinematográfica do romance homônimo de Bret Easton Ellis de 1991. Ela estrelou em Attraction (2000) e em The Simian Line (2001). Ela estrelou na minissérie de televisão da TNT The Mists of Avalon (2001). Mathis estrelou com Thomas Jane em The Punisher (2004). Ela teve um papel especial no programa de televisão da ABC Lost como Olivia Goodspeed. Ela interpretou a filha de Jane Fonda no show da Broadway "33 Variations". Seu filme independente Lebanon, PA (2010) teve sua estreia mundial no Festival de Cinema SXSW de 2010. Ela apareceu em uma produção off-Broadway da peça Love, Loss, and What I Wore, no Westside Theatre de Nova York em outubro de 2011.

Em 2013, Mathis interpretou a psiquiatra Alice Calvert na série de televisão da CBS Under the Dome, baseada em um romance de Stephen King.Em 2014, ela se juntou ao elenco da série de drama de terror da FX The Strain como Justine Feraldo, uma vereadora de Nova York por Staten Island.

Em outubro de 2015, Mathis foi eleita vice-presidente nacional de atores/artistas da SAG-AFTRA. Ela foi reeleita em 2017.

Em 2019, ela apareceu Off-Broadway no papel de Kate Conlee em Make Believe, uma nova peça de Bess Wohl encenada no Second Stage Theatre. Michael Greif dirigiu.

Seu musical Whisper House de 2020 foi adiado devido à pandemia de COVID-19.

Vida pessoal
Mathis conheceu o ator River Phoenix no set do filme The Thing Called Love de 1993. Logo depois, ela terminou com o namorado e colega de elenco de Super Mario Bros. John Leguizamo e começou um relacionamento com Phoenix. Ela estava com Phoenix em 31 de outubro de 1993, a noite em que ele morreu no Hospital Cedars-Sinai de overdose de drogas após desmaiar do lado de fora do The Viper Room em West Hollywood, Califórnia.

No relatório da autópsia, o Departamento do Xerife do Condado de Los Angeles detalhou que Mathis se recusou várias vezes a dar mais detalhes sobre a morte de Phoenix e disse aos policiais na época da morte de Phoenix que ela não tinha conhecimento de seu uso de drogas. Mathis aceitou um papel no filme Jack and Sarah (1995), que foi filmado em Londres, para sair do país após a morte de Phoenix por causa da cobertura excessiva da imprensa.

Mathis falou pela primeira vez publicamente sobre a morte de Phoenix em uma entrevista ao The Guardian em 2018. Ela elaborou as circunstâncias que cercaram a morte de Phoenix: "Eu sabia que algo estava errado naquela noite, algo que eu não entendia. Não vi ninguém usando drogas, mas ele estava chapado de uma forma que me deixou desconfortável... a heroína que o matou não aconteceu até que ele estava no Viper Room. Tenho minhas suspeitas sobre o que estava acontecendo, mas não vi nada."