Ele é membro fundador do Touchstone Theatre, do American Folk Theatre e da LAByrinth Theater Company. Ele também é membro do Actors Studio, tendo sido aceito como membro em 1984, juntamente com Melissa Leo e outros dois atores. Ele é mais conhecido por interpretar Raymond Cruz no filme de comédia policial de 1998, Irresistível Paixão (Out of Sight), e na minissérie de drama policial neo-western de 2023, Justified: City Primeval, Jimmy Robertson na série Bosch e Paul em Pulp Fiction.

Vida pregressa
Calderón nasceu em Porto Rico e mudou-se para Nova Iorque quando criança. Ele serviu no Exército dos Estados Unidos e estudou atuação com o auxílio do GI Bill. Tornou-se membro do Actors Studio em 1984 e foi membro fundador da LAByrinth Theater Company.

Carreira
Calderón teve sua grande oportunidade em 1984, em uma remontagem de Short Eyes, de Miguel Piñero, dirigida por Kevin Conway no Second Stage Theatre. Em 1995, ele ganhou um Obie e um Audelco Award por sua atuação em Blade to the Heat no Public Theater. Seu papel mais notável na Broadway foi ao lado de Robert De Niro em Cuba and His Teddy Bear.

Ele atuou em peças Off-Broadway como Requiem for a Heavyweight ; Two Sisters and a Piano e Dancing on Her Knees, ambas escritas por Nilo Cruz ; Troilus and Cressida no Delacorte Theater no Central Park, no papel de Aquiles ; e Divine Horsemen para a LAByrinth Theater Company, uma peça que ele escreveu, dirigiu e produziu. Ele escreveu e dirigiu Master of the Crossroads, baseado em seu próprio conto; a peça estreou no Bridge Theater em Manhattan, estrelada por Kate Jackson. Ele teve vários contos publicados em revistas literárias. Seu último conto publicado foi "Primitive Grace" para a revista eletrônica internacional Noir Nation.

Na década de 1980, Calderón participou de diversas séries de televisão. Ele atuou em três episódios de Miami Vice, interpretando um personagem diferente em cada um. Também apareceu na versão estendida do videoclipe de " Bad ", de Michael Jackson (que interpretou o personagem principal do filme, Darryl).

Calderón apareceu no drama policial de Abel Ferrara de 1992, Bad Lieutenant, estrelado por Harvey Keitel.

Calderón quase foi escalado como Jules Winnfield no filme Pulp Fiction de 1994, já que o diretor Quentin Tarantino ficou impressionado com sua audição, mas o papel acabou ficando com Samuel L. Jackson, e Calderón recebeu um papel como um barman, Paul, que diz a frase, "Ei, meu nome é Paul e essa merda é entre vocês", para o personagem de John Travolta, Vincent Vega.

Ele atuou em diversos filmes, incluindo King of New York, Sea of ​​Love, The Last Castle, The Firm, Four Rooms, Out of Sight, La Soga, Cop Land, The Addiction e 21 Grams.

Ele fez diversas participações especiais em séries de televisão, incluindo papéis recorrentes em Dream Street, Law & Order e Miami Vice. Em 2012, participou do episódio "Domestic Disturbance" de Blue Bloods, interpretando o Tenente Martin Perez. (Ele reprisou o papel no episódio "Back in the Day" de Blue Bloods em 2016. Calderón trabalhou em dois filmes em 2012: West End, dirigido por Joe Basille; e Biodegradable, um filme futurista rodado na República Dominicana com um elenco totalmente latino, dirigido por Juan Basanta. Em 2014, interpretou Arquimedes, o guarda-costas de Enoch "Nucky" Thompson em sete episódios da quinta (e última) temporada da série Boardwalk Empire, da HBO. Ele também interpretou Alejandro, um personagem recorrente em Fear the Walking Dead. Desde 2017, ele aparece como o detetive Santiago "Jimmy" Robertson na série de TV da Amazon, Bosch.

Em 2023, ele reprisou seu papel de Raymond Cruz, que interpretou em Irresistível Paixão, na minissérie da FX Justified: City Primeval.

Em 2025, ele reprisou seu papel como o detetive Santiago "Jimmy" Robertson na série derivada de Bosch, Bosch: Legacy.