Foi uma atriz norte-americana.
Popularizou-se no mundo todo a partir de 1964, quando viveu a engraçada e malévola Endora no seriado "A Feiticeira".
Formou-se com louvor em ciências, foi Ph.D em literatura, mas o negócio dela era mesmo o show business. Mudou-se com a família para St. Louis e, a partir do final dos anos 1920, começou a se apresentar em óperas cômicas e espetáculos de vaudeville, até que começou a fazer rádio-novelas.
Foi na rádio que conheceu Orson Welles e ingressou em sua companhia radiofônica "The Mercury Theater of the Air", no ano de 1938. Orson Welles foi o responsável pela estreia de Agnes no cinema, e em grande estilo: ela fez a mãe de Welles em Cidadão Kane, considerado por muitos como o melhor filme de todos os tempos.
Ela foi também professora de arte dramática para a Universal e responsável pela formação de muitos artistas famosos como Debbie Reynolds, Donald O'Connor e Sandra Dee. Foi nomeada cinco vezes ao Oscar de Melhor Atriz (coadjuvante/secundária).
Agnes Moorehead morreu em 1974, vítima de câncer, dois anos após o encerramento de A Feiticeira.

Filhos: Sean Lee
Pais: Mildred McCauley, John Henderson Moorehead
Cônjuge: Robert Gist (de 1954 a 1958), Jack G. Lee (de 1930 a 1952)